Santo Domingo de Guzmán nebo jen krátce Santo Domingo je hlavní a zároveň největší město Dominikánské republiky. V metropolitní oblasti města žije okolo 3 850 000 obyvatel. Santo Domingo se nachází na jižním pobřeží ostrova Hispaniola omývaném Karibským mořem. Dnes je Santo Domingo druhým nejlidnatějším městem Karibiku hned po kubánské Havaně. Jedná se o kulturní, obchodní i vzdělanostní centrum země.
Město bylo založeno v roce 1496 Bartolomějem Kolumbem na východním břehu ústí řeky a dostalo název La Nueva Isabela, později bylo přejmenováno na Santo Domingo jako pocta svatému Dominiku.

V roce 1502 bylo zničeno hurikánem, následně se nový guvernér Nicolás de Ovando rozhodl osadu přestěhoval na západní břeh. Je známé jako první město založené Španěly v Novém světě a první sídlo španělské koloniální správy. Historické jádro na západním břehu řeky zvané „Zona colonial“ bylo v roce 1990 zapsáno na seznam světového dědictví UNESCO.
Právě v této koloniální části města se nacházejí stavby jako nejstarší katedrála, pevnost nebo univerzita (založena 1538) na americkém kontinentu. Kromě toho je zde dům Kolumbovy rodiny a několik kostelů, měšťanských domů a paláců ze začátků evropské kolonizace Ameriky.

Městu se během koloniálního období přezdívalo „Vstupní brána do Karibiku“. Většina výprav španělských conquistadorů v první polovině 16. století na americký kontinent začínala právě ze Santa Dominga. Hernán Cortés odsud vyplul do dnešního Mexika, kde dobyl Aztéckou říši. Ze Santa Dominga vyplul i např. Vasco Núñez de Balboa, který jako první Evropan dosáhl Tichého oceánu z amerického pobřeží. V roce 1586 město dobyl anglický korzár Francis Drake.

Mezi roky 1795 a 1822 město několikrát změnilo svého správce. V roce 1795 přešlo pod správu Francie, v roce 1801 bylo okupováno haitskými otroky, v roce 1802 znovu převzala správu Francie, následně v roce 1809 město zpátky získalo Španělsko. Španělská část ostrova vyhlásila nezávislost na Španělsku v roce 1821, ale jen 2 měsíce potom nezávislý stát Haiti ji obsadil. Dominikánská republika se na Haity osamostatnila v roce 1844 a Santo Domingo se stalo jejím hlavním městem.

V blízkosti města se nalézají 2 mezinárodní letiště (Las Américas International Airport a La Isabela International Airport)
Přístav v Santu Domingu patří k nejvytíženějším v zemi